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Razionale


Entrectinib (noto anche come RXDX-101) è un potente inibitore delle tirosin chinasi TrkA (codificata dal gene NTRK1), TrkB (codificata dal gene NTRK2), TrkC (codificata dal gene NTRK3), ROS1 (codificata dal gene ROS1) e ALK (codificata dal gene ALK), con valori IC50 relativi all’inibizione chinasica nel basso intervallo nanomolare (rispettivamente 1,7 - 0,1 - 0,1 - 0,2 e 1,6 nM). Anche se questi enzimi svolgono vari ruoli nella funzione delle cellule normali, i riarrangiamenti genici eventualmente presenti in queste chinasi bersaglio possono essere driver oncogeni, tendono a escludersi a vicenda e sono presenti in piccole percentuali (< 10%; Vaishnavi et al., 2015) in diversi tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il cancro colorettale (CRC), il cancro delle ghiandole salivari, il carcinoma papillare della tiroide, il melanoma e il sarcoma.
Per questo motivo, i due studi clinici di fase I (ALKA-372-001 e STARTRK-1) che sono stati condotti per determinare la dose raccomandata per la fase II (RP2D) di entrectinib hanno arruolato pazienti con neoplasie solide localmente avanzate o metastatiche a prescindere dal tipo di tumore. Tra 18 pazienti naïve agli inibitori di ALK, ROS1 o Trk (1 paziente era intollerante agli inibitori di ALK) con riarrangiamenti dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, trattati a una dose uguale o superiore alla RP2D, è stato riferito un tasso di risposta del 72% (13/18; Siena et al., ECC 2015). Inoltre, osservando l’attività antitumorale in sottogruppi basati su alterazione molecolare e tipo di tumore, i dati indicano che i pazienti con NSCLC, CRC metastatico (mCRC), carcinoma a cellule renali, melanoma e tumore delle ghiandole salivari che ospitano riarrangiamenti dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK potrebbero potenzialmente trarre beneficio dal trattamento con entrectinib.
Alla luce del profilo rischio-beneficio preliminare potenzialmente favorevole di entrectinib e della bassa incidenza di riarrangiamenti dei geni bersaglio e della loro presenza in diversi tipi di tumore, questo studio di fase II è stato disegnato per dimostrare l’efficacia di entrectinib arruolando pazienti con qualsiasi neoplasia solida che ospiti riarrangiamenti dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, per i quali non siano disponibili efficaci terapie standard alternative. I pazienti saranno arruolati in diversi “basket” di neoplasie solide, che saranno analizzati singolarmente come coorti distinte.

Obiettivo primario

  • Determinare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di entrectinib, valutato mediante BICR, in ciascun basket di popolazione di pazienti con neoplasie solide che ospitano un riarrangiamento dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

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